PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinámica.

Zeta® es un representante de una nueva clase de sustancias hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y los esteroles vegetales correspondientes. Zeta® es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que es diferente de otras clases de medicamentos para el colesterol y el colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares (resina), derivados ácidos de fibratos y estanoles de plantas). Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), responsable de la absorción de colesterol y fitoesteroles en el intestino.

Ezetimiba se localiza en la tira del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, reduciendo la entrega de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado, y en conjunto estos mecanismos proporcionan un incremento adicional en el colesterol. Después de 2 semanas de uso clínico en 18 pacientes con hipercolesterolemia, Zete redujo la absorción de colesterol en un 54% en comparación con el placebo.

Se realizó una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para suprimir la absorción de colesterol. Ezetimibe inhibió la absorción de [14 C] -colesterol sin afectar la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o vitaminas A y D solubles en grasa.

Los estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían en proporción directa al nivel de colesterol total y colesterol LDL y, en el reverso, del nivel de colesterol HDL.

El efecto de Zete en la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Farmacocinética.

Absorcion Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y es farmacológicamente activo, glucurónido fenólico (ezetimiba-glucurónido). La concentración máxima promedio (máximo) en el plasma sanguíneo se alcanza en 1-2 horas para ezetimiba-glucurónido y después de 4-12 horas para ezetimiba. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, ya que este compuesto es insoluble en agua.

La ingesta simultánea de alimentos (con un bajo o alto contenido de grasa) no afecta la biodisponibilidad oral de ezetimiba, en particular tabletas de la preparación Zete® a 10 mg. Zeta ® puede tomarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Distribución. Ezetimiba y ezetimibe-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas en un 99.7% y 88-92%, respectivamente.

Metabolismo El metabolismo inicial de ezetimiba se produce en el intestino delgado y el hígado por conjugación con glucurónido (una reacción de fase II) seguido de excreción con bilis. Se observó un metabolismo oxidativo mínimo (reacción de la fase I) en todas las etapas de la transformación. Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido son las principales sustancias que se detectan en el plasma sanguíneo, y contribuyen aproximadamente 10-20% y 80-90% del contenido total de fármaco en el plasma, respectivamente. Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se eliminan de la sangre durante la recirculación hepática intestinal. La vida media de ezetimiba y ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Conclusion Después de la ingesta de 20 mg de 14 C-ezetimiba por los voluntarios en el plasma sanguíneo, aproximadamente el 93% del total de ezetimiba se detectó a partir de la radioactividad total del plasma. Aproximadamente el 78% y el 11% de la dosis radiactiva recibida se excretaron con heces y orina respectivamente durante 10 días. Después de 48 h en los niveles plasmáticos de radioactividad, no se observó nada detectable.

Poblaciones especiales.

niños

La absorción y el metabolismo de ezetimiba son los mismos en niños y adolescentes (10-18 años). Aplicación clínica en la práctica pediátrica y en pacientes con GOSG, hipercolesterolemia familiar heterocigótica o sitosterolemia.

Pacientes ancianos

En pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años), la concentración plasmática del total de ezetimiba es aproximadamente el doble que la de los pacientes (18-45 años de edad). La disminución del colesterol LDL y el perfil de seguridad son los mismos en pacientes ancianos y pacientes jóvenes que toman ezetimiba. Por lo tanto, para pacientes de edad avanzada no es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática

Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el área promedio bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) para ezetimiba total fue 1,7 veces mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve (5-6 en la escala Child-Pugh) que en voluntarios sanos. Durante el estudio de 14 días sobre el uso de ezetimiba (10 mg por día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (7-9 en la escala Child-Pugh), los valores de AUC para el total de ezetimiba aumentaron aproximadamente 4 veces para el 1º y 14- y un día en comparación con dicha tasa en voluntarios sanos. Pacientes con insuficiencia hepática. Dado que se desconocen los efectos de la ezetimiba elevada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la preparación Zete® para esta categoría de pacientes (consulte la sección "Características del uso").

Pacientes con insuficiencia renal

Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave (n = 8, aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml / min / 1,73 m 2), el AUC medio del ezetimibe total aumentó aproximadamente 1,5 veces en comparación con el de voluntarios sanos (n = 9) Este resultado no se considera clínicamente relevante. Para pacientes con insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis.

Un paciente en este estudio tuvo un aumento de 12 veces en ezetimiba total.

Piso

La concentración plasmática de ezetimiba total es algo mayor (alrededor del 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del colesterol LDL y el perfil de seguridad son los mismos para hombres y mujeres que toman Zete®. Por lo tanto, no hay necesidad de un ajuste de dosis dependiendo del sexo.

INDICACIONES

Hipercolesterolemia primaria

Zeta® en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatinas) está indicado como terapia adjunta para pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar) si el tratamiento con estatinas es insuficiente.

La monoterapia con la preparación Zete® se muestra como una terapia auxiliar para pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótica familiar y no familiar), para quienes el uso de estatinas no es práctico o existe intolerancia.

Hipercolesterolemia homocigota familiar (GOSG).

Zetia® en combinación con estatinas está indicado como un complemento de la dieta para pacientes con GOSG. Los pacientes también pueden recibir tratamiento adicional (por ejemplo, aféresis de LDL).

Sitosterolemia homocigótica (fitoesterolemia).

Zeta® está indicado como terapia adyuvante para una dieta para pacientes con sitosterolemia familiar homocigótica.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquier sustancia auxiliar.

Mientras tome Zetia® con cualquier estatina, debe leer las instrucciones de este medicamento. 
La terapia conjunta con Zete® con estatinas está contraindicada durante el embarazo y la lactancia, así como en pacientes con enfermedad hepática en la fase aguda de las transaminasas séricas.

INTERACCIÓN CON OTRAS DROGAS Y OTROS TIPOS DE INTERACCIONES

El estudio de interacción con otros medicamentos se realizó solo con la participación de adultos.

Estudios preclínicos han demostrado que ezetimiba no induce las enzimas del sistema del citocromo P450 que metaboliza el fármaco. No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y fármacos que son metabolizados por las enzimas del sistema citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o N-acetiltransferasa.

En ensayos clínicos de interacciones medicamentosas, ezetimiba no interfirió con la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida o midazolano en la terapia de combinación. La cimetidina con terapia combinada con ezetimiba no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba.

Antiácidos . La recepción simultánea de antiácidos conduce a una disminución en el grado de absorción de ezetimiba, pero no afecta su biodisponibilidad. Tal disminución en el grado de absorción no puede considerarse clínicamente significativa.

Cholestiramina . Cuando se combina con colestiramina, el área media bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) del total de ezetimiba (ezetimiba y ezetimiba-glucurónido) disminuyó en aproximadamente un 55%. Cuando se agrega Zetia® a la colestiramina, la disminución gradual del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL) puede disminuir.

Fibratos En pacientes que toman Zetia® y fenofibrato, existe el riesgo de desarrollar colelitiasis y colelitiasis.

Si hay una sospecha de colelitiasis en el paciente, tomando Zetia® y fenofibrato, se recomienda un examen de la vesícula biliar y se debe suspender el tratamiento.

La recepción simultánea de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta moderadamente la concentración de ezetimiba total (aproximadamente 1.5-1.7 veces, respectivamente).

La terapia combinada con Zetia® y otros fibratos no se ha estudiado.

Los fibratos pueden aumentar la liberación de colesterol en la bilis, lo que conduce a colelitiasis. En estudios con animales, ezetimiba aumentó los niveles de colesterol en la vesícula biliar, pero no en todas las especies. El riesgo de formación de cálculos está asociado con el uso terapéutico de la preparación Zete®.

Estatinas . No se detectó interacción farmacocinética clínicamente significativa con el uso combinado de ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina. En un estudio que incluyó 8 pacientes después del trasplante renal con un aclaramiento de creatinina> 50 ml / min con una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de Zetia® produce un aumento de 3,4 veces (rango de 2,3 a 7,9 veces) de la AUC media de ezetimiba total comparado con el indicador correspondiente en el grupo control de pacientes con ezetimiba, en otro estudio (n = 17). En otro estudio, un paciente con un riñón trasplantado e insuficiencia renal grave que recibió ciclosporina y muchos otros medicamentos tuvo un aumento de 12 veces en el total de ezetimiba. Durante un estudio cruzado con un período de tiempo, 12 voluntarios sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7 resultó en un aumento del AUC de la ciclosporina en un promedio de 15 % (rango desde una disminución del 10% hasta un aumento del 51%) en comparación con el índice correspondiente con la administración de una dosis única de 100 mg de ciclosporina. No se realizó un estudio controlado del efecto de la administración simultánea de ezetimiba sobre la ciclosporina en pacientes con un riñón trasplantado. Zetia® en pacientes que toman ciclosporina. En pacientes que toman ciclosporina y Zete, se debe controlar la concentración de ciclosporina.

Anticoagulantes. El uso simultáneo de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en el que participaron 12 varones adultos sanos. Sin embargo, ha habido informes posteriores al registro de un aumento en la Razón Internacional Normalizada (INR) en pacientes a los que se añadió Zetia® a warfarina o fluindiona. Cuando se agrega Zetia® a la warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, es necesario controlar el INR adecuadamente.

CARACTERÍSTICAS DE LA APLICACIÓN

Cuando tome Zete® al mismo tiempo con estatinas, debe leer las instrucciones para usar esta estatina.

Enzimas hepáticas

Durante los ensayos clínicos controlados, los pacientes que recibieron la combinación de estatinas y Zetia® experimentaron un aumento gradual en los niveles de transaminasas (≥ 3 veces el límite superior de la norma). Al tomar Zetia® con estatinas, se deben realizar pruebas hepáticas funcionales al comienzo de la terapia.

Músculos esqueléticos

La investigación posterior a la comercialización informó casos de miopatía y rabdomiolisis con Zetiyau®. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis tomaron la estatina concomitantemente con el medicamento. Sin embargo, los casos de rabdomiolisis se han notificado muy raramente con monoterapia con Zetia®, y en el caso de la adición de Zetiyau® a otros agentes que se sabe están asociados con un mayor riesgo de rabdomiólisis. Si sospecha de miopatía, que se manifiesta por síntomas musculares o un aumento en el nivel de CK, más de 10 veces el límite superior de la norma, debe dejar de tomar Zetiyau®, cualquier estatina y cualquiera de las otras drogas que el paciente a la vez Todos los pacientes que inicien el tratamiento con Zetia® deben ser informados sobre el riesgo de miopatía y la necesidad de informar urgentemente sobre la aparición de dolor muscular, letargo o debilidad de etiología poco clara.

Insuficiencia hepática

Dado que los efectos de la ezetimiba elevada en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave no se conocen, la preparación Zete® no se recomienda para esta categoría de pacientes.

Fibratos

La seguridad y eficacia de Zete® con fibratos no se han investigado.

Si existe sospecha de colelitiasis en el paciente, se toman Zete® y fenofibrato, se indica una vesícula biliar, y dicha terapia debe suspenderse.

Ciclosporin

Se debe tener precaución con la preparación Zete ® para pacientes que toman ciclosporina. En pacientes que toman ciclosporina y Zete, las concentraciones de ciclosporina deben ser monitoreadas.

Anticoagulantes

Si Zete se usa en el contexto de tomar warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe monitorear adecuadamente la proporción internacional normalizada (MNO).

Excipientes

Los pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a galactosa, insuficiencia congénita de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa / galactosa no deben usar este medicamento.

Aplicación a pacientes pediátricos

La eficacia y seguridad de Zete, prevista en combinación con simvastatina para pacientes de 10-17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, se evaluaron en un ensayo clínico controlado en el que participaron niños (Tanner Stage II o superior) y niñas (al menos un año después de la menarca )

Durante este estudio controlado limitado, no hubo un efecto significativo sobre el crecimiento y la pubertad de los niños y niñas en la adolescencia y ningún efecto sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas. Sin embargo, el efecto de ezetimibe sobre el crecimiento y la pubertad durante el período de tratamiento es de más de 33 semanas. No se ha estudiado. La seguridad y eficacia de Zete® está pensada en combinación con simvastatina a una dosis de más de 40 mg por día. 10 a 17 años, no fueron estudiados.

No he estudiado el uso de Zete ® por pacientes menores de 10 años y niñas en la primera menstruación.

No se ha investigado la eficacia a largo plazo de la terapia Zete® en pacientes menores de 17 años para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La terapia con Zete® en combinación con estatinas está contraindicada durante el embarazo y la lactancia. Los datos clínicos sobre el uso de Zetia® durante el embarazo no están disponibles.

La capacidad de influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos u otros mecanismos.

Los estudios sobre el efecto sobre la capacidad de conducir y otros medios mecánicos no se han llevado a cabo. Pero debe tenerse en cuenta que se informó mareo al conducir un automóvil y otros mecanismos.

MÉTODO DE USO Y DOSIS

Durante todo el curso del tratamiento con Zete®, el paciente debe cumplir con una dieta estándar para reducir los lípidos.

La dosis recomendada de Zete® es de 10 mg (1 tableta) por día, independientemente de la ingesta de alimentos.

Al agregar Zetia® a una estatina, debe continuar tomando la dosis de una estatina que ya ha sido recetada. En este caso, debe leer las instrucciones para el uso de esta estatina.

Uso simultáneo de ácido biliar con SEGURIDAD

Zetia® se debe tomar a más tardar a las 2:00 antes o no antes de las 4:00 después de la presentación de las FACTURAS SECCIONALES.

Pacientes de edad avanzada.

Los pacientes mayores no necesitan un ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática

Para pacientes con insuficiencia hepática leve (5-6 puntos en la escala Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. Tratamiento con Zetia® No se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática moderada (7-9 puntos en la escala de Child-Pugh) o grave (más de 9 en la escala de Child-Pugh).

Admisión de pacientes con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia renal

Niños

Al comienzo del tratamiento, es necesaria la supervisión de un especialista.

Los niños de 10 años (pubertad: niños, etapa Tanner II y superior, niñas, no menos de un año después de la menarca) no son necesarios, pero la experiencia clínica en niños (de 10 a 17 años) es limitada.

Cuando tome Zete® con simvastatina, debe leer las instrucciones de dosificación para niños de 10 a 17 años.

Niños menores de 10 años de edad: Zetia® no se recomienda para niños menores de 10 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

SOBREDOSIFICAR

Se han informado varios casos de sobredosis con Zetia®; en la mayoría de los casos, una sobredosis. Los fenómenos indeseables que fueron. En caso de sobredosis, se deben tomar medidas sintomáticas y de apoyo.

REACCIONES ADVERSAS

Niños de 10 a 17 años:

En el estudio con la participación de adolescentes de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota (N = 248), se observaron ALT y / o AST (> 3 veces el límite superior de la norma) en 3% (4 pacientes) de la el grupo ezetimibe / simvastatina en comparación con el 2% (2 pacientes) en el grupo de monoterapia con simvastatina; estos indicadores fueron del 2% (2 pacientes) y del 0% para el aumento de la CK (CK) ≥ 10 veces desde el límite superior de la norma. La miopatía no fue reportada.

En este estudio, no se compararon reacciones adversas líquidas al medicamento.

Datos de estudios de laboratorio.

Durante el curso clínico de la monoterapia, un aumento clínicamente significativo en las transaminasas séricas (ALT y / o AST-> 3 veces el límite superior de la norma) fue similar en Zetia® (0.5%) y placebo (0.3%). En los estudios de terapia combinada, la tasa de incidencia fue del 1,3% en pacientes concomitantes con Zetia® y estatinas, y del 0,4% en pacientes que tomaron solo estatinas. Este aumento fue generalmente asintomático, no se asoció con colestasis, y los indicadores volvieron a los valores iniciales después de la retirada de la terapia o el tratamiento continuado.

Los estudios clínicos mostraron un aumento clínicamente significativo de la ERC (≥10 veces el límite superior de la norma) en el 0.2% (en 4 de 1674) de los pacientes que tomaron solo Zeta® en comparación con el 0.1% (en 1 de 786) de los pacientes que tomaron placebo , y en 0.1% (1/917) de los pacientes que toman Zetia® concomitante con estatinas, de acuerdo con

COMPOSICION 
sustancia activa: ezetimib;

1 tableta contiene 10 mg de ezetimiba;

sustancias auxiliares: lactosa, celulosa microcristalina, povidona (K29-32), croscarmelosa de sodio, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio.

FORMULARIO MEDICINAL 
Pastillas

Propiedades físicas y químicas básicas: tabletas en forma de cápsulas de blanco a casi blanco con una impresión "414" por un lado. 

GRUPO FARMACOLÓGICO 
Otros agentes modificadores de lípidos. Código ATX C10A X09.