PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Farmacodinamica.

Zeta ® è un rappresentante di una nuova classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei corrispondenti steroli vegetali. Zeta ® è attivo per via orale e presenta un meccanismo di azione diverso da altre classi di farmaci colesterolo-colesterolo (ad esempio, statine, sequestranti degli acidi biliari (resina), derivati ​​acidi dei fibrati e stanoli vegetali). Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento di colesterolo e fitosteroli nell'intestino.

L'ezetimibe è localizzato sulla striscia dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, riducendo l'apporto di colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e insieme questi meccanismi forniscono un ulteriore incremento del colesterolo. Dopo 2 settimane di uso clinico in 18 pazienti con ipercolesterolemia, Zete ha ridotto l'assorbimento di colesterolo del 54% rispetto al placebo.

Una serie di studi preclinici è stata condotta per determinare la selettività di ezetimibe per sopprimere l'assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l'assorbimento di [14 C] -colesterolo senza alterare l'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano in proporzione diretta al livello di colesterolo totale e colesterolo LDL e al contrario - dal livello di colesterolo HDL.

L'effetto di Zete sulla morbilità e mortalità cardiovascolare.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, ezetimibe è rapidamente assorbito e farmacologicamente attivo, glucuronide fenolico (ezetimibe-glucuronide). La concentrazione massima media (max) nel plasma sanguigno si ottiene in 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e dopo 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata, poiché questo composto è insolubile in acqua.

L'assunzione simultanea di cibo (con un basso o alto contenuto di grassi) non influenza la biodisponibilità orale di ezetimibe, in particolare le compresse del preparato Zete ® a 10 mg. Zeta ® può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide si legano alle proteine ​​plasmatiche del 99,7% e 88-92%, rispettivamente.

Metabolismo Il metabolismo iniziale di ezetimibe si verifica nell'intestino tenue e nel fegato mediante coniugazione con glucuronide (una reazione di fase II) seguita da escrezione con la bile. Il metabolismo ossidativo minimo (reazione della fase I) è stato osservato in tutte le fasi della trasformazione. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze che vengono rilevate nel plasma sanguigno e contribuiscono rispettivamente al 10-20% e all'80-90% del contenuto totale di droga nel plasma. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide vengono rimossi dal sangue durante il ricircolo epatico intestinale. L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.

Conclusione . Dopo l'assunzione di 20 mg di 14 C-ezetimibe da parte dei volontari nel plasma sanguigno, circa il 93% dell'ezetimibe totale è stato rilevato dalla radioattività totale del plasma.Circa il 78% e l'11% della dose radioattiva ricevuta sono stati escreti rispettivamente con feci e urina per 10 giorni. Dopo 48 ore nei livelli plasmatici di radioattività, non è stato osservato alcun rilevabile.

Popolazioni speciali

bambini

L'assorbimento e il metabolismo di ezetimibe sono gli stessi nei bambini e negli adolescenti (10-18 anni). Applicazione clinica nella pratica pediatrica e nei pazienti con GOSG, ipercolesterolemia familiare eterozigote o sitosterolemia.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre i 65 anni di età), la concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è circa il doppio di quella dei pazienti (18-45 anni di età). La diminuzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono gli stessi nei pazienti anziani e nei giovani pazienti che assumono ezetimibe. Pertanto, per i pazienti anziani non è necessario un aggiustamento della dose.

Pazienti con insufficienza epatica

Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe, l'area media sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica (AUC) per l'ezetimibe totale è stata 1,7 volte più elevata nei pazienti con lieve insufficienza epatica (5-6 nella scala Child-Pugh) rispetto a volontari sani Durante lo studio di 14 giorni sull'uso di ezetimibe (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 su scala Child-Pugh), i valori di AUC per l'ezetimibe totale sono aumentati di circa 4 volte per 1 ° e 14 ° e un giorno rispetto a un tale tasso in volontari sani. Pazienti con insufficienza epatica.Poiché gli effetti di ezetimibe elevato in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave sono sconosciuti, la preparazione di Zete® non è raccomandata per questa categoria di pazienti (vedere la sezione "Caratteristiche di utilizzo").

Pazienti con insufficienza renale

Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe in pazienti con insufficienza renale grave (n = 8, clearance della creatinina ≤ 30 mL / min / 1,73 m 2), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a quella nei volontari sani (n = 9). Questo risultato non è considerato clinicamente rilevante. Per i pazienti con funzionalità renale compromessa, non è necessario un aggiustamento della dose.

Un paziente in questo studio ha avuto un aumento di 12 volte dell'ezetimibe totale.

piano

La concentrazione plasmatica di ezetimibe totale è leggermente superiore (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La diminuzione del colesterolo LDL e il profilo di sicurezza sono gli stessi per gli uomini e le donne che assumono Zete ®. Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose a seconda del sesso.

INDICAZIONI

Ipercolesterolemia primaria

Zeta® in combinazione con un inibitore della reduttasi HMG-CoA (statine) è indicato come terapia aggiuntiva per i pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non di famiglia) se la terapia con solo statine è insufficiente.

La monoterapia con la preparazione di Zete ® è indicata come terapia ausiliaria per i pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non di famiglia), per i quali l'uso di statine è impraticabile o non vi è intolleranza.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (GOSG).

Zetia® in combinazione con statine è indicato come coadiuvante della dieta per i pazienti con GOSG. I pazienti possono anche ricevere un ulteriore trattamento (es. Aferesi LDL).

Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia).

Zeta ® è indicato come terapia adiuvante per una dieta per pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

CONTROINDICAZIONI

Ipersensibilità al principio attivo o ad ogni sostanza ausiliaria.

Durante l'assunzione di Zetia® con qualsiasi statina, è necessario leggere le istruzioni di questo farmaco. 
La terapia congiunta con Zete ® con statine è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento, così come i pazienti con malattia epatica nella fase acuta delle transaminasi sieriche.

INTERAZIONE CON ALTRI FARMACI E ALTRI TIPI DI INTERAZIONE

Lo studio dell'interazione con altri medicinali è stato condotto solo con la partecipazione di adulti.

Studi preclinici hanno dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del sistema del citocromo P450 che il farmaco viene metabolizzato. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e farmaci che sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o N-acetiltransferasi.

Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, ezetimibe non ha interferito con la farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolane in terapia di associazione. La cimetidina con terapia combinata con ezetimibe non ha influenzato la biodisponibilità di ezetimibe.

Antiacidi Il ricevimento simultaneo di antiacidi porta ad una diminuzione del grado di assorbimento di ezetimibe, ma non influenza la sua biodisponibilità. Tale diminuzione del grado di assorbimento non può essere considerata clinicamente significativa.

Colestiramina Quando combinato con colestiramina, l'area media sotto la curva plasmatica-tempo (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide) è diminuita di circa il 55%.Quando Zetia® viene aggiunto alla colestiramina, una diminuzione graduale del colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa densità (colesterolo LDL) può rallentare.

Fibrati Nei pazienti che assumono Zetia® e il fenofibrato, esiste il rischio di sviluppare la colelitiasi e la colelitiasi.

Se vi è il sospetto di colelitiasi nel paziente, prendendo Zetia® e fenofibrato, è indicato uno screening della colecisti e la terapia deve essere interrotta.

Il ricevimento simultaneo di fenofibrato o gemfibrozil aumenta moderatamente la concentrazione di ezetimibe totale (circa 1,5-1,7 volte, rispettivamente).

La terapia combinata con Zetia® e altri fibrati non è stata studiata.

I fibrati possono aumentare il rilascio di colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. Negli studi sugli animali, l'ezetimibe ha aumentato i livelli di colesterolo nella cistifellea, ma non in tutte le specie. Il rischio di formazione di calcoli è associato all'uso terapeutico della preparazione Zete ®.

Statine . Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa con l'uso combinato di ezetimibe con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Ciclosporina. In uno studio su 8 pazienti dopo trapianto di rene con clearance della creatinina> 50 mL / min con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di Zetia® 10 mg porta ad un aumento di 3,4 volte (range da 2,3 a 7,9 volte) dell'AUC medio di ezetimibe totale rispetto all'indicatore corrispondente nel gruppo di controllo dei pazienti con ezetimibe, in un altro studio (n = 17). In un altro studio, un paziente con un rene trapiantato e grave insufficienza renale che ha ricevuto ciclosporina e molti altri medicinali ha avuto un aumento di 12 volte nel totale di ezetimibe.Durante uno studio cross-over con un periodo di tempo, 12 volontari sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di 100 mg di ciclosporina nel giorno 7 ha determinato un aumento dell'AUC della ciclosporina in media di 15 % (intervallo da una diminuzione del 10% ad un aumento del 51%) rispetto all'indice corrispondente con la somministrazione di una singola dose di 100 mg di ciclosporina. Non è stato eseguito uno studio controllato sull'effetto della somministrazione simultanea di ezetimibe sulla ciclosporina in pazienti con un rene trapiantato. Zetia® in pazienti che assumono ciclosporina. Nei pazienti che assumono ciclosporina e Zete, la concentrazione di ciclosporina deve essere controllata.

Anticoagulanti. L'uso simultaneo di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità del tempo di warfarin e protrombina in uno studio che ha coinvolto 12 maschi adulti sani. Tuttavia, ci sono state segnalazioni post-registrazione di un aumento dell'International Normalized Ratio (INR) in pazienti a cui Zetia® è stato aggiunto a warfarin o fluindione. Quando Zetia® viene aggiunto a warfarin, un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, è necessario monitorare correttamente l'INR.

CARATTERISTICHE DI APPLICAZIONE

Quando si prende in concomitanza Zete® con statine, è necessario leggere le istruzioni per l'uso di questa statina.

Enzimi epatici

Durante studi clinici controllati, i pazienti che hanno ricevuto la combinazione di statine e Zetia® hanno registrato un aumento graduale dei livelli di transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma). Quando assume Zetia® con statine, i test funzionali del fegato devono essere eseguiti all'inizio della terapia.

Muscoli scheletrici

Ricerche post-marketing hanno riportato casi di miopatia e rabdomiolisi con Zetiyau®. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi ha assunto la statina in concomitanza con il farmaco. Tuttavia, casi di rabdomiolisi sono stati segnalati molto raramente con monoterapia con Zetia® e nel caso dell'aggiunta di Zetiyau ad altri agenti noti per essere associati ad un aumentato rischio di rabdomiolisi. Se sospetti una miopatia, che si manifesta con sintomi muscolari o un aumento del livello di CK, oltre 10 volte il limite superiore della norma, dovresti interrompere immediatamente l'assunzione di Zetiyau®, di qualsiasi statina e di qualsiasi altro farmaco che il paziente alla volta. Tutti i pazienti che iniziano il trattamento con Zetia® devono essere informati del rischio di miopatia e della necessità di riferire urgentemente sulla comparsa di dolore muscolare, letargia o debolezza di eziologia poco chiara.

Insufficienza epatica

Poiché gli effetti di ezetimibe elevato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a severa non sono noti, la preparazione di Zete ® non è raccomandata per questa categoria di pazienti.

I fibrati

La sicurezza e l'efficacia di Zete ® con fibrati non sono state studiate.

Se si sospetta la colelitiasi nel paziente, vengono assunti Zete ® e fenofibrato, è indicata una cistifellea e tale terapia deve essere interrotta.

ciclosporina

Si deve iniziare con cautela con il preparato Zete ® per i pazienti che assumono ciclosporina. Nei pazienti che assumono ciclosporina e Zete, le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate.

anticoagulanti

Se Zete viene usato sullo sfondo di assumere warfarin, un altro anticoagulante cumarinico o fluindione, il rapporto normalizzato internazionale (MNO) deve essere adeguatamente monitorato.

eccipienti

I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, insufficienza congenita della lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio / galattosio non devono usare questo farmaco.

Applicazione ai pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza di Zete, inteso in combinazione con simvastatina per pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, sono stati valutati in uno studio clinico controllato che coinvolgeva ragazzi (Tanner Stage II o superiore) e ragazze (almeno un anno dopo il menarca) ).

Durante questo studio a controllo limitato, non vi è stato alcun effetto significativo sulla crescita e la pubertà di ragazzi e ragazze nell'adolescenza e nessun effetto sulla lunghezza del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, l'effetto di ezetimibe sulla crescita e sulla pubertà durante il periodo di trattamento è più di 33 settimane non è stato studiato.La sicurezza e l'efficacia di Zete ®, è intesa in combinazione con simvastatina ad una dose superiore a 40 mg al giorno, 10 a 17 anni, non sono stati studiati.

Non ho studiato l'uso di Zete ® da parte di pazienti di età inferiore ai 10 anni e ragazze nella prima mestruazione.

L'efficacia a lungo termine della terapia con Zete® nei pazienti di età inferiore ai 17 anni per ridurre la morbilità e la mortalità in età adulta non è stata studiata.

Utilizzare durante la gravidanza o l'allattamento.

La terapia con Zete ® in combinazione con statine è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento. I dati clinici sull'uso di Zetia® durante la gravidanza non sono disponibili.

La capacità di influenzare la velocità di reazione durante la guida di veicoli o altri meccanismi.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto sulla capacità di guidare e su altri mezzi meccanici. Ma dovrebbe essere tenuto a mente, è stato segnalato vertigini quando si guida una macchina e altri meccanismi.

METODO D'USO E DOSI

Durante l'intero corso del trattamento con Zete®, il paziente deve attenersi a una dieta ipolipidica standard.

La dose raccomandata di Zete ® è 10 mg (1 compressa) al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Quando aggiungi Zetia® a una statina, devi continuare a prendere la dose di una statina che è già stata prescritta. In questo caso, dovresti leggere le istruzioni per l'uso di questa statina.

Uso simultaneo dell'acido biliare con SICUREZZA

Zetia® deve essere assunto entro e non oltre le 2:00 o prima delle 4:00 dopo l'introduzione delle BOLLETTE SEZIONALI.

Pazienti di età avanzata.

I pazienti più anziani non hanno bisogno di un aggiustamento della dose.

Pazienti con insufficienza epatica

Per i pazienti con insufficienza epatica lieve (5-6 punti sulla scala di Child-Pugh), non è necessario un aggiustamento della dose. Trattamento con Zetia® Non è raccomandato per pazienti con insufficienza epatica moderata (7-9 punti su scala Child-Pugh) o grave (più di 9 su scala Child-Pugh).

Ammissione di pazienti con funzionalità renale compromessa

Pazienti con insufficienza renale.

Bambini.

All'inizio del trattamento è necessaria la supervisione di uno specialista.

I bambini di età compresa tra 10 anni (pubertà: ragazzi - stage Tanner II e superiori, ragazze - non meno di un anno dopo il menarca) non sono necessari, ma l'esperienza clinica nei bambini (di età compresa tra 10 e 17 anni) è limitata.

Durante l'assunzione di Zete ® con simvastatina, è necessario leggere le istruzioni di dosaggio per i bambini da 10 a 17 anni.

Bambini sotto i 10 anni: Zetia® non è raccomandato per i bambini sotto i 10 anni di età a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia.

OVERDOSE

Sono stati segnalati diversi casi di sovradosaggio con Zetia®; nella maggior parte dei casi, un sovradosaggio. I fenomeni indesiderabili che erano. In caso di sovradosaggio, dovrebbero essere prese misure sintomatiche e di sostegno.

REAZIONI AVVERSE

Bambini dai 10 ai 17 anni:

Nello studio con la partecipazione di adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (N = 248), ALT e / o AST (> 3 volte il limite superiore della norma) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) del gruppo ezetimibe / simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; questi indicatori erano del 2% (2 pazienti) e dello 0% per l'aumento di CK (CK) ≥ 10 volte dal limite superiore della norma. La miopatia non è stata segnalata.

In questo studio non sono state confrontate reazioni avverse liquide al farmaco.

Dati da studi di laboratorio.

Durante il decorso clinico della monoterapia, un aumento clinicamente significativo delle transaminasi sieriche (ALT e / o AST-> 3 volte il limite superiore della norma) era simile in Zetia® (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi di terapia combinata, il tasso di incidenza è stato dell'1,3% nei pazienti in concomitanza con Zetia® e statina e dello 0,4% nei pazienti che assumono solo statina. Questo aumento era solitamente asintomatico, non associato a colestasi e gli indicatori ritornavano al basale dopo il ritiro della terapia o il proseguimento del trattamento.

Gli studi clinici hanno mostrato un aumento clinicamente significativo della CKD (≥10 volte il limite superiore della norma) nello 0,2% (in 4 su 1674) dei pazienti che assumevano solo Zeta® rispetto allo 0,1% (in 1 su 786) dei pazienti trattati con placebo e in 0,1% (1/917) di pazienti che assumono Zetia® concomitante con statine, secondo

COMPOSIZIONE 
principio attivo: ezetimib;

1 compressa contiene 10 mg di ezetimibe;

sostanze ausiliarie: lattosio, cellulosa microcristallina, povidone (K29-32), sodio croscarmelloso, sodio lauril solfato, magnesio stearato.

FORMA MEDICINALE 
Pillole.

Proprietà fisiche e chimiche di base: compresse a forma di capsula dal bianco al quasi bianco con un'impressione "414" da un lato. 

GRUPPO FARMACOLOGICO 
Altri agenti modificanti i lipidi. Codice ATX C10A X09.