PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Pharmacodynamique.

Zeta ® est un représentant d'une nouvelle classe de substances hypolipémiantes qui inhibent sélectivement l'absorption intestinale du cholestérol et des stérols végétaux correspondants. Le Zeta ® est actif par voie orale et possède un mécanisme d'action différent des autres classes de médicaments anti-cholestérol (par exemple, les statines, les séquestrants des acides biliaires (résine), les dérivés acides des fibrates et les stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption du cholestérol et des phytostérols dans l'intestin.

L'ézétimibe est localisé sur la bande de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, réduisant ainsi l'apport de cholestérol intestinal au foie; les statines réduisent la synthèse du cholestérol dans le foie, et ensemble ces mécanismes apportent une réduction supplémentaire du cholestérol. Après 2 semaines d'utilisation clinique chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, Zete a réduit l'absorption du cholestérol de 54% par rapport au placebo.

Une série d'études précliniques a été menée pour déterminer la sélectivité de l'ézétimibe pour supprimer l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14 C] -cholestérol sans affecter l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient en proportion directe du taux de cholestérol total et de cholestérol LDL et inversement - du niveau de cholestérol HDL.

L'effet de Zete sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas encore été démontré.

Pharmacocinétique

Absorption. Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et est activement conjugué pour former un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide).La concentration maximale moyenne (max) dans le plasma sanguin est atteinte en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glucuronide et après 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée, car ce composé est insoluble dans l'eau.

L'apport alimentaire simultané (avec une teneur faible ou élevée en graisses) n'affecte pas la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, en particulier les comprimés de la préparation Zete ® à 10 mg.Zeta ® peut être pris indépendamment de l'apport alimentaire.

Distribution. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide se lient aux protéines plasmatiques de 99,7% et 88-92%, respectivement.

Métabolisme Le métabolisme initial de l'ézétimibe se produit dans l'intestin grêle et le foie par conjugaison avec le glucuronide (une réaction de phase II) suivie d'une excrétion avec la bile. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de la phase I) a été observé à tous les stades de la transformation. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont les principales substances détectées dans le plasma sanguin et représentent respectivement environ 10 à 20% et 80 à 90% du contenu total du médicament dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont lentement éliminés du plasma sanguin lors de la recirculation hépatique intestinale. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glucuronide est d'environ 22 heures.

Conclusion Après la prise de 20 mg de 14 C-ézétimibe par les volontaires dans le plasma sanguin, environ 93% de l'ézétimibe total a été détecté à partir de la radioactivité totale du plasma.Environ 78% et 11% de la dose radioactive reçue ont été excrétés respectivement dans les fèces et l'urine pendant 10 jours. Après 48 h dans les niveaux de radioactivité dans le plasma sanguin, aucun détectable n'a été observé.

Populations spéciales

les enfants

L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont les mêmes chez les enfants et les adolescents (10-18 ans). L'application clinique en pédiatrie et chez les patients adultes se limite aux données sur les patients atteints de GOSG, d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou de sitostérolémie.

Patients âgés

Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la concentration plasmatique de l'ézétimibe total est environ le double de celle des patients plus jeunes (18-45 ans). Diminution du cholestérol LDL et le profil de sécurité sont à peu près les mêmes chez les patients âgés et les jeunes patients prenant l'ézétimibe. Par conséquent, pour les patients âgés, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

Patients avec insuffisance hépatique

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) de l'ézétimibe total était 1,7 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (5 à 6 sur l'échelle de Child-Pugh) volontaires sains. Au cours de l'étude de 14 jours sur l'utilisation de l'ézétimibe (10 mg par jour) chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (7-9 sur l'échelle de Child-Pugh), les valeurs de l'ASC pour l'ézétimibe total ont été multipliées par 4 environ. 1 et 14 et un jour par rapport à un tel taux chez les volontaires sains. Les patients présentant une insuffisance hépatique avec un léger ajustement de la dose ne sont pas nécessaires. Étant donné que les effets de l'ézétimibe élevé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou grave (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh) sont inconnus, la préparation de Zete ® n'est pas recommandée pour cette catégorie de patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance de la créatinine ≤ 30 mL / min / 1,73 m 2), l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total a augmenté d'environ 1,5 fois par rapport aux volontaires sains (n = 9). Ce résultat n'est pas considéré cliniquement pertinent. Pour les patients présentant une insuffisance rénale, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose.

Un patient de cette étude (qui avait subi une transplantation rénale et reçu une multithérapie, y compris la cyclosporine) avait une augmentation de 12 fois de l'ézétimibe total.

Sol

La concentration plasmatique de l'ézétimibe total est un peu plus élevée (environ 20%) chez les femmes que chez les hommes. La baisse du cholestérol LDL et le profil d'innocuité sont à peu près les mêmes chez les hommes et les femmes qui prennent Zete MD. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose en fonction du sexe.

LES INDICATIONS

Hypercholestérolémie primaire.

Zeta ® en association avec un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (statines) est indiqué comme traitement adjuvant pour un régime alimentaire chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) si le traitement par les seules statines est insuffisant.

La monothérapie avec la préparation Zete ® est indiquée comme thérapie auxiliaire pour un régime alimentaire chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) chez qui l'utilisation de statine est peu pratique ou présente une intolérance.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (GOSG).

Zetia® en association avec les statines est indiqué en complément du régime alimentaire chez les patients atteints de GOSG. Les patients peuvent également recevoir un traitement supplémentaire (par exemple, aphérèse LDL).

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie).

Zeta ® est indiqué comme traitement adjuvant d'un régime alimentaire pour les patients atteints de sitostérolémie familiale homozygote.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à toute substance auxiliaire.

Tout en prenant Zetia® avec n'importe quelle statine, vous devriez lire les instructions de ce médicament. 
Une thérapie conjointe avec Zete ® avec des statines est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement, ainsi que chez les patients atteints d'une maladie hépatique au stade aigu ou des augmentations à long terme inexpliquées du taux de transaminases sériques.

INTERACTION AVEC D'AUTRES MÉDICAMENTS ET D'AUTRES TYPES D'INTERACTION

L'étude de l'interaction avec d'autres médicaments a été réalisée uniquement avec la participation d'adultes.

Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas d'enzymes du système du cytochrome P450 que le médicament est métabolisé. Il n'y avait pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives entre l'ézétimibe et les médicaments qui sont métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou de la N-acétyltransférase.

Dans les essais cliniques sur les interactions médicamenteuses, l'ézétimibe n'a pas modifié la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide ou du midazolane en association. La cimétidine associée à l'ézétimibe n'a pas modifié la biodisponibilité de l'ézétimibe.

Antiacides La réception simultanée d'antiacides conduit à une diminution du degré d'absorption de l'ézétimibe, mais n'affecte pas sa biodisponibilité. Une telle diminution du degré d'absorption ne peut être considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine . En association avec la cholestyramine, l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) de l'ézétimibe total (ézétimibe et ézétimibe-glucuronide) a diminué d'environ 55%. Lorsque Zetia® est ajouté à la colestyramine, une diminution progressive du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (cholestérol LDL) peut ralentir.

Fibrates . Chez les patients prenant Zetia® et le fénofibrate, il existe un risque de développer une lithiase biliaire et une lithiase biliaire.

En cas de suspicion de lithiase biliaire chez le patient prenant Zetia® et le fénofibrate, un dépistage de la vésicule biliaire est indiqué et le traitement doit être arrêté.

La réception simultanée du fénofibrate ou du gemfibrozil augmente modérément la concentration totale d'ézétimibe (environ 1,5-1,7 fois, respectivement).

La thérapie combinée avec Zetia® et d'autres fibrates n'a pas été étudiée.

Les fibrates peuvent augmenter la libération de cholestérol dans la bile, ce qui conduit à la lithiase biliaire. Dans des études animales, l'ézétimibe a parfois augmenté le taux de cholestérol dans la vésicule biliaire, mais pas dans toutes les espèces. Le risque de formation de calculs associés à l'utilisation thérapeutique de la préparation Zete ® ne peut être détecté.

Statines Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été détectée lors de l'utilisation combinée de l'ézétimibe avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.

Cyclosporine. Dans une étude impliquant 8 patients après une transplantation rénale avec une clairance de la créatinine> 50 mL / min avec une dose stable de cyclosporine, une dose unique de Zetia® 10 mg entraîne une augmentation de 3,4 fois (de 2,3 à 7,9 fois) de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport à l'indicateur correspondant dans la population témoin de patients sains recevant uniquement de l'ézétimibe, dans une autre étude (n = 17). Dans une autre étude, un patient ayant un rein greffé et une insuffisance rénale sévère et ayant reçu de la cyclosporine et de nombreux autres médicaments a vu son exposition totale à l'ézétimibe multipliée par 12 par rapport aux patients recevant uniquement de l'ézétimibe. Au cours d'une étude croisée avec deux périodes impliquant 12 volontaires sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une dose unique de 100 mg de cyclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation de l'ASC de la cyclosporine de 15 % (d'une diminution de 10% à une augmentation de 51%) par rapport à l'indice correspondant avec l'administration d'une dose unique de 100 mg de cyclosporine. Une étude contrôlée de l'effet de l'administration simultanée d'ézétimibe sur l'exposition à la cyclosporine chez des patients ayant un rein transplanté n'a pas été réalisée. Des précautions doivent être prises pour commencer à prendre Zetia® chez les patients prenant de la cyclosporine. Chez les patients prenant de la cyclosporine et Zete ®, la concentration de cyclosporine doit être vérifiée.

Anticoagulants. L'utilisation simultanée de l'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a eu aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et du temps de prothrombine dans une étude portant sur 12 hommes adultes en bonne santé. Cependant, il y a eu des rapports post-enregistrement d'une augmentation du rapport international normalisé (RIN) chez les patients auxquels Zetia® a été ajouté à la warfarine ou à la fluindione. Lorsque Zetia® est ajouté à la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou fluindione, il est nécessaire de surveiller correctement l'INR.

CARACTÉRISTIQUES DE L'APPLICATION

Lorsque vous prenez simultanément Zete ® avec des statines, vous devez lire les instructions d'utilisation de cette statine.

Des enzymes hépatiques

Au cours d'essais cliniques contrôlés, les patients ayant reçu l'association de statines et de Zetia® ont présenté une augmentation progressive des taux de transaminases (≥ 3 fois la limite supérieure de la norme). Lors de la prise de Zetia® avec des statines, des tests hépatiques fonctionnels doivent être effectués au début du traitement et conformément aux recommandations de la statine.

Les muscles squelettiques

Des recherches post-marketing ont rapporté des cas de myopathie et de rhabdomyolyse avec Zetiyau®. La majorité des patients qui ont développé une rhabdomyolyse ont pris la statine en concomitance avec le médicament. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés très rarement en monothérapie avec Zetia®, et dans le cas de l'ajout de Zetiyau® à d'autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si vous suspectez une myopathie, qui se manifeste par des symptômes musculaires ou une augmentation du taux de CK supérieure à 10 fois la limite supérieure de la norme, vous devez immédiatement cesser de prendre Zetiyau®, toute statine et tous les autres médicaments que le patient prend à la fois. Tous les patients débutant un traitement par Zetia® doivent être informés du risque de myopathie et de la nécessité de signaler d'urgence l'apparition d'une douleur musculaire, d'une léthargie ou d'une faiblesse d'étiologie mal définie.

Insuffisance hépatique

Étant donné que les effets de l'ézétimibe élevé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère ne sont pas connus, la préparation de Zete ® n'est pas recommandée pour cette catégorie de patients.

Fibrates

La sécurité et l'efficacité de Zete ® avec les fibrates n'ont pas été étudiées.

En cas de suspicion de lithiase biliaire chez le patient, Zete ® et le fénofibrate sont pris, un examen de la vésicule biliaire est indiqué et un tel traitement doit être interrompu.

Ciclosporine

Des précautions doivent être prises avec la préparation de Zete ® pour les patients prenant de la cyclosporine. Chez les patients prenant de la cyclosporine et Zete ®, les concentrations de cyclosporine doivent être surveillées.

Anticoagulants

Si Zete ® est utilisé dans le contexte de la prise de warfarine, un autre anticoagulant coumarinique, ou fluindione, le rapport international normalisé (MNO) devrait être correctement surveillé.

Excipients

Les patients présentant des formes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'insuffisance congénitale de la lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose / galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Application aux patients pédiatriques

L'efficacité et l'innocuité de Zete MD, administré en association avec la simvastatine chez les patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, ont été évaluées dans le cadre d'un essai clinique contrôlé chez des garçons (stade II Tanner ou supérieur) et des filles (au moins un an après la ménarche). ).

Au cours de cette étude limitée contrôlée, il n'y avait pas d'effet significatif sur la croissance et la puberté des garçons et des filles à l'adolescence et aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles. Cependant, l'effet de l'ézétimibe sur la croissance et la puberté pendant la période de traitement de plus de 33 semaines n'a pas été étudié. L'innocuité et l'efficacité de Zete ®, en association avec la simvastatine à la dose de plus de 40 mg par jour, 10 à 17 ans, n'ont pas été étudiés.

N'ont pas étudié l'utilisation de Zete ® par les patients de moins de 10 ans et les filles lors des premières menstruations.

L'efficacité à long terme du traitement par Zete® chez les patients de moins de 17 ans pour réduire la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée.

Utilisez pendant la grossesse ou l'allaitement.

Le traitement par Zete ® en association avec des statines est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Les données cliniques sur l'utilisation de Zetia® pendant la grossesse ne sont pas disponibles.

La capacité d'influencer la vitesse de réaction lors de la conduite de véhicules ou d'autres mécanismes.

Des études sur l'effet sur la capacité de conduire et d'autres moyens mécaniques n'ont pas été effectuées. Mais il faut garder à l'esprit qu'il a été signalé des étourdissements lors de la conduite d'une voiture et d'autres mécanismes.

MODE D'EMPLOI ET DOSES

Pendant toute la durée du traitement par Zete®, le patient doit suivre un régime hypolipidémiant standard.

La dose recommandée de Zete ® est de 10 mg (1 comprimé) par jour, quel que soit l'apport alimentaire.

Lorsque vous ajoutez Zetia® à une statine, vous devez continuer à prendre la dose d'une statine déjà prescrite. Dans ce cas, vous devriez lire les instructions pour l'utilisation de cette statine.

Utilisation simultanée de l'acide biliaire avec SECURITY

Zetia® doit être pris au plus tard 2h00 avant ou au plus tôt 4h00 après l'introduction des FACTURES SECTIONNELLES.

Les patients d'âge avancé.

Les patients plus âgés n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (5-6 points sur l'échelle de Child-Pugh), un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Traitement avec Zetia® Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh) ou sévère (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh).

Admission de patients atteints d'insuffisance rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.

Enfants

Au début du traitement, une surveillance spécialisée est nécessaire.

Les enfants de 10 ans (puberté: garçons - stade Tanner II et supérieur, filles - pas moins d'un an après la ménarche) n'ont pas besoin d'ajustement de la dose, mais l'expérience clinique chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) est limitée.

Lorsque vous prenez Zete ® en association avec la simvastatine, vous devez lire les instructions posologiques pour les enfants de 10 à 17 ans.

Enfants de moins de 10 ans: Zetia® n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 10 ans en raison d'un manque de données sur l'innocuité et l'efficacité.

OVERDOSE

Plusieurs cas de surdosage avec Zetia® ont été rapportés; dans la plupart des cas, un surdosage n'a pas entraîné d'événements indésirables. Les phénomènes indésirables observés n'étaient pas sérieux. En cas de surdosage, des mesures symptomatiques et de soutien doivent être prises.

EFFETS INDÉSIRABLES

Enfants de 10 à 17 ans:

Dans l'étude avec la participation d'adolescents âgés de 10 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (N = 248), des ALAT et / ou AST (> 3 fois la limite supérieure de la norme) ont été observés chez 3% (4 patients) groupe ézétimibe / simvastatine comparé à 2% (2 patients) dans le groupe simvastatine en monothérapie; ces indicateurs étaient de 2% (2 patients) et 0% pour l'augmentation de CK (CK) ≥ 10 fois de la limite supérieure de la norme. La myopathie n'a pas été rapportée.

Dans cette étude, aucune réaction indésirable liquide au médicament n'a été comparée.

Données provenant d'études de laboratoire.

Au cours d'essais cliniques contrôlés en monothérapie, une augmentation cliniquement significative des transaminases sériques (ALAT et / ou AST -> 3 fois la limite supérieure de la norme) était similaire chez Zetia® (0,5%) et chez le placebo (0,3%). Dans les études de thérapie combinée, le taux d'incidence était de 1,3% chez les patients concomitants avec Zetia® et les statines, et de 0,4% chez les patients prenant uniquement des statines. Cette augmentation était généralement asymptomatique, non associée à une cholestase, et les indicateurs sont revenus à la valeur initiale après l'arrêt du traitement ou la poursuite du traitement.

Les études cliniques ont montré une augmentation cliniquement significative de la CKD (≥ 10 fois la limite supérieure de la norme) chez 0,2% (chez 4 sur 1674) des patients prenant uniquement Zeta ® par rapport à 0,1% (chez 1 sur 786) des patients sous placebo , et chez 0,1% (1/917) des patients prenant Zetia® en concomitance avec des statines, selon

COMPOSITION 
substance active: l'ézétimib;

1 comprimé contient 10 mg d'ézétimibe;

substances auxiliaires: lactose, cellulose microcristalline, povidone (K29-32), croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.

FORMULAIRE MÉDICINAL 
Pilules

Propriétés physiques et chimiques de base: comprimés en forme de capsule allant du blanc au presque blanc avec une impression «414» d'une part. 

GROUPE PHARMACOLOGIQUE 
Autres agents modifiant les lipides. Code ATX C10A X09.